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Aug 19, 2023

Valvulogênese de uma raiz pulmonar viva e inervada induzida por uma estrutura acelular

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 1017 (2023) Citar este artigo 333 Acessos 1 Detalhes das Métricas Altmétricas A doença valvular cardíaca é uma das principais causas de mortalidade e morbidade em todo o mundo com

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 1017 (2023) Citar este artigo

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A doença valvar cardíaca é uma das principais causas de mortalidade e morbidade em todo o mundo, sem terapia médica eficaz e sem substituto valvular ideal que emule as funções extremamente sofisticadas de uma válvula cardíaca viva. Essas funções influenciam a sobrevivência e a qualidade de vida. Isto estimulou extensas tentativas de engenharia de tecidos de válvulas cardíacas “vivas”. Essas tentativas utilizaram combinações de células alogênicas/autólogas e estruturas biológicas com questões práticas, regulatórias e éticas. A regeneração in situ depende de estruturas que atraem, abrigam e instruem as células e promovem a formação de tecido conjuntivo. Descrevemos uma nova estrutura sintética cirúrgica, de engenharia de tecidos, anatomicamente precisa, pronta para uso, acelular, induzindo um rápido processo de morfogênese envolvendo tipos de células relevantes, matriz extracelular, elementos reguladores, incluindo nervos e componentes humorais. Este processo depende de características específicas de materiais, design e “morfodinamismo”.

A doença valvar cardíaca continua a ser uma das principais causas de mortalidade e morbidade em todo o mundo1 e não existe terapia farmacológica eficaz para o tratamento da doença valvular. A troca valvar cirúrgica ou percutânea são os únicos métodos disponíveis para o tratamento de pacientes com doença valvar cardíaca avançada. Até o momento não existem substitutos ideais para válvulas cardíacas2,3. As válvulas cardíacas nativas desempenham funções extremamente sofisticadas4 que dependem da viabilidade de seus componentes2. Essas funções se traduzem em desfechos importantes, como longevidade e qualidade de vida2,5. Isto estimulou extensas tentativas de engenharia de tecidos de um substituto vivo da válvula cardíaca capaz de reproduzir a maioria ou todas as funções da válvula nativa viva. A maioria dessas tentativas baseou-se no uso de diferentes células em combinação com uma variedade de estruturas6,7,8,9 ou estruturas descelularizadas10,11,12,13. O uso de células e/ou estruturas feitas de origem animal na engenharia de tecidos tem grandes desvantagens, como impedir o uso imediato, bem como questões éticas e práticas. A regeneração in situ14,15,16,17,18,19 fornece uma plataforma para evitar o uso de células exógenas, os métodos exatos para conseguir isso permanecem indefinidos5,20 e os mecanismos envolvidos permanecem desconhecidos. As válvulas de engenharia de tecidos da próxima geração15,21 deverão ter capacidade de reparo, remodelação e regeneração emulando as propriedades de uma válvula viva2 e durar toda a vida do paciente21. Descrevemos aqui o projeto da Válvula de Componente Composto Heart Biotech (HCCV), que é composta por uma nova estrutura de policaprolactona (PCL) pulverizada a jato de múltiplas camadas22, que estimula a valvulogênese in vivo. Isto é detalhado no espaço e no tempo em um modelo ovino e discutimos os mecanismos envolvidos. Além disso, apresentamos e discutimos a funcionalidade in vitro e in vivo do HCCV.

A HCCV é uma válvula de componente composto PCL adaptada geometricamente, semelhante à válvula semilunar humana nativa.

A estrutura consiste em uma estrutura de PCL biocompatível, bioabsorvível, acelular e porosa, com a geometria específica de uma válvula semilunar nativa humana. Isto foi baseado na reconstrução 3D de imagens de raízes aórticas normais, obtidas do Aswan Heart Center após aprovação ética (Fig. 1a, b). O desenho foi ligeiramente modificado para aumentar a curvatura longitudinal dos seios de Valsalva e a altura dos folhetos, na tentativa de aumentar a interação fluido-sólido e melhorar a coaptação23 (Fig. 1c). Um modelo de design assistido por computador (CAD) com tamanho de anel de 25 mm foi criado representando a geometria externa (Fig. 1d), bem como as superfícies dos folhetos (Fig. 1e). Os moldes foram impressos em 3D em álcool polivinílico solúvel em água (PVA) de um terço da válvula consistindo de um seio e folheto combinados que foram personalizados para caber em um suporte e contrapeso (Fig. 1e). Cada molde de seio/folíolo foi pulverizado a jato com PCL nanofibroso. As nanofibras foram pulverizadas a jato para produzir uma estrutura anisotrópica com fibras predominantemente na direção circunferencial. Três moldes de seio / folheto foram incorporados em um suporte (Fig. 1f) e este conjunto foi pulverizado a jato (Fig. 1g). Um suporte de malha (patente EP 3 552 577 B1) com anéis de costura proximais e distais foi colocado no topo dos seios da face (Fig. 1h) e foi novamente pulverizado com jato. O suporte tricotado de PCL foi criado por tricô de urdidura em desenho de jersey usando fio PCL para permitir a expansão na direção circunferencial (Fig. 1i). Os moldes de PVA foram removidos dissolvendo-se em água para revelar o HCCV (Fig. 1j-l). As paredes sinusais consistiam em um suporte tricotado embutido em nanofibras de PCL pulverizadas a jato (Fig. 1m) e os folhetos consistiam apenas em nanofibras pulverizadas a jato. SEM foi usado para caracterizar o tamanho da nanofibra (média 0,38 µm (± 0,02)) e imagens representativas da estrutura nanofibrosa PCL (Fig. 1n-p) mostraram que o diâmetro dos poros era de tamanho médio de 0,32 µm (± 0,03) com mediana de 0,24 µm (±0,04) (Fig. 1q) e de formatos variados (Fig. 1o).